rongo

Kua kawea mai e te Immunotherapy nga huringa hurihuri ki te maimoatanga o nga pukupuku kino, engari kei reira tonu etahi o nga turoro kaore e whai hua. Na reira, me tino hiahia nga tohu koiora e tika ana i roto i nga tono haumanu ki te matapae i te whai huatanga o te whakamaarama mate mate, hei whakanui ake i te whaihua me te karo i te paitini kore.

Ko nga tohu koiora kua whakaaetia e te FDA

Whakaaturanga PD-L1. Ko te arotakenga o nga taumata whakahuatanga PD-L1 na te immunohistochemistry (IHC) ka puta te tatauranga o te mate pukupuku (TPS), ko te paheketanga o nga pūtau pukupuku kua pokea he kiriuhi katoa ranei o te kaha i roto i nga pūtau puku ora. I roto i nga whakamatautau haumanu, ka mahi tenei whakamatautau hei whakamatautau tātaritanga awhina mo te maimoatanga o te mate pukupuku o te huhu kore-iti iti (NSCLC) me te pembrolizumab. Mena ko te TPS o te tauira ko ≥ 1%, ka whakaarohia te whakaaturanga PD-L1; Ko te TPS ≥ 50% e whakaatu ana i te whakaaturanga teitei o te PD-L1. I roto i te whakamatautauranga tuatahi o te Wāhanga 1 (KEYNOTE-001), ko te tere o te urupare o nga turoro i roto i te PD-L1 TPS> 50% o te roopu iti e whakamahi ana i te pembrolizumab ko 45.2%, ahakoa he aha te TPS, ko te urupare o nga turoro katoa e whiwhi ana i tenei maimoatanga aukati aukati (ICI) ko te 19.4%. Ko te waahanga o muri mai o te whakamatautau 2 / 3 (KEYNOTE-024) kua tohatohahia nga turoro me te PD-L1 TPS> 50% ki te whiwhi i te pembrolizumab me te chemotherapy paerewa, a, ko nga hua i whakaatu i te whakapai ake i te oranga katoa (OS) i nga turoro e whiwhi ana i te maimoatanga pembrolizumab.

Engari, ko te whakamahinga o te PD-L1 ki te matapae i nga whakautu a te ICI he iti noa iho i nga ahuatanga rereke. Tuatahi, he rereke te paepae pai mo nga momo mate pukupuku. Hei tauira, ka taea te whakamahi i te Pabolizumab ina he 1%, 10% me te 50% te ahua o te puku PD-L1 o nga turoro me te mate pukupuku o te kopu, te mate pukupuku esophageal, te pukupuku pukupuku me te mate pukupuku. Tuarua, he rereke te arotake i te taupori pūtau o te whakapuaki PD-L1 i runga i te momo mate pukupuku. Hei tauira, ko te maimoatanga o te mate pukupuku o te mahunga me te kaki ka taea te whakamahi i tetahi atu tikanga whakamatautau kua whakaaetia e te FDA, ko te Comprehensive Positive Score (CPS). Tuatoru, kaore he hononga i waenga i te korero PD-L1 i roto i nga momo mate pukupuku me te urupare ICI, e tohu ana ko te papamuri o te pukupuku he mea nui ki te matapae i nga tohu koiora ICI. Hei tauira, e ai ki nga hua o te whakamatautau CheckMate-067, ko te uara matapae kino o te korero PD-L1 i roto i te melanoma he 45% anake. Ka mutu, he maha nga rangahau kua kitea he rerekee te whakahuatanga PD-L1 puta noa i nga mate pukupuku rereke i roto i te manawanui kotahi, ahakoa i roto i te puku kotahi. Hei whakarāpopototanga, ahakoa ko nga whakamatautau haumanu tuatahi o te NSCLC i akiakihia te rangahau mo te whakaaturanga PD-L1 hei tohu koiora matapae, kare tonu i te maarama tana whaipainga haumanu mo nga momo mate pukupuku rereke.

Te taumahatanga o te huringa o te puku. Ko te Putanga Mutation Burden (TMB) kua whakamahia hei tohu rereke mo te mate mate pukupuku. E ai ki nga hua whakamatautau haumanu o KEYNOTE-158, i roto i nga momo 10 o nga pukupuku totoka matatau e rongoatia ana ki te pembrolizumab, ko nga turoro me te 10 neke atu i te neke i ia megabase (TMB teitei) he nui ake te reeti whakautu i te hunga he TMB iti. He mea pai kia mohiohia i roto i tenei rangahau, ko TMB he tohu mo te PFS, engari kaore i taea e ia te tohu OS.

Ko te urupare whakamaarama mate i te nuinga o te mea i peia e te mohiotanga pūtau T o nga antigens hou. Ko te immunogenicity e pa ana ki te TMB teitei ake ka whakawhirinaki ano ki nga ahuatanga rereke, tae atu ki te neoantigen pukupuku e whakaatuhia ana e te pukupuku; Ka mohio te punaha mate pukupuku ki nga neoantigens; Ko te kaha o te kaihautu ki te timata i nga whakautu antigen-specific. Hei tauira, ko nga raraunga e kii ana ko nga pukupuku he nui rawa te kuhu mai o etahi o nga pūtau parepare ka mau pea te whakakaha o te kawa T (Treg). I tua atu, ka rereke pea te awhe o te TMB mai i te kaha o te TMB neoantigens, i te mea he waahi nui ano te waahi o te huringa; Ko nga whakarereketanga e takawaenga ana i nga huarahi rereke o te whakaaturanga antigen ka pa ki te whakaaturanga (kaore ranei i te whakaaturanga) o nga antigens hou ki te rauropi mate, e tohu ana ko nga ahuatanga o roto o te puku me nga ahuatanga immunological kia rite ki te whakaputa i nga urupare ICI tino pai.

I tenei wa, ka inehia a TMB ma roto i te raupapa reanga-whakatupuranga (NGS), he rereke pea i waenga i nga umanga rereke (a-roto) me nga papaaapaki arumoni e whakamahia ana. Kei roto i te NGS te raupapa exome katoa (WES), te raupapa ira tangata katoa, me te raupapa kua whakaritea, ka taea te tiki mai i te kiko puku me te DNA puku tohanga (ctDNA). He mea tika kia mohio ko nga momo pukupuku he maha nga momo TMB, me nga pukupuku immunogenic penei i te melanoma, NSCLC, me te mate pukupuku squamous pūtau kei a ratou nga taumata TMB teitei. Waihoki, ko nga tikanga rapu i hangaia mo nga momo pukupuku rereke he rereke nga whakamaramatanga o nga uara paepae TMB. I roto i te rangahau mo te NSCLC, te melanoma, te mate pukupuku urothelial, me te mate pukupuku pūkahukahu iti, ka whakamahia e enei tikanga rapunga nga tikanga tātari rereke (penei i te WES, PCR ranei te kitenga mo nga tau motuhake o nga ira e pa ana) me nga paepae (TMB teitei, TMB iti ranei).

Ko nga microsatellites he tino koretake. Ko te Microsatellite tino koretake (MSI-H), hei tohu koiora mate pukupuku pan mo te whakautu ICI, he pai te mahi ki te matapae i te kaha o te ICI ki nga momo mate pukupuku. Ko te MSI-H he hua o nga hapa whakatikatika koretake (dMMR), ka nui te tere o te whakarereketanga, ina koa i nga rohe microsatellite, ka puta te maha o nga antigens hou me te mutunga ka puta he urupare aukati clonal. Na te nui o te taumahatanga whakarereketanga na te dMMR, ka taea te whakaaro ko nga pukupuku MSI-H he momo pukupuku taumahatanga rerekee teitei (TMB). I runga i nga hua whakamatautau haumanu o KEYNOTE-164 me KEYNOTE-158, kua whakaaetia e te FDA te pembrolizumab mo te maimoatanga o nga pukupuku MSI-H, dMMR ranei. Koinei tetahi o nga rongoa mate pukupuku paraharaha tuatahi i whakaaetia e te FDA i peia e te koiora puku, kaua ki te histology.

Ahakoa te angitu nui, he take ano kia mohio ki te whakamahi i te mana MSI. Hei tauira, tae atu ki te 50% o nga turoro mate pukupuku colorectal dMMR kaore he whakautu ki te maimoatanga ICI, e whakaatu ana i te hiranga o etahi atu waahanga ki te matapae whakautu. Ko etahi atu ahuatanga o te pukupuku e kore e taea te arotakehia e nga papahanga rapunga o naianei he mea whai take. Hei tauira, kua puta nga korero ko nga turoro he rerekee i roto i nga ira e whakawae ana i nga waahanga iti catalytic nui o te polymerase delta (POLD) polymerase ε (POLE) ranei i roto i te rohe DNA kaore i te pono o te tukurua me te whakaatu i te tohu tohu "super mutation" ki o ratou pukupuku. Ko etahi o enei pukupuku kua tino piki ake te koretake o te microsatellite (no reira no MSI-H), engari karekau i te ngaro nga pūmua whakatika kore (no reira ehara i te dMMR).

I tua atu, he rite ki te TMB, ka pangia ano te MSI-H e nga momo antigen hou i hangaia e te koretake o te microsatellite, te mohiotanga o te kaihautu mo nga momo antigen hou, me te urupare a te punaha aukati. Ahakoa i roto i nga momo pukupuku MSI-H, he maha nga rerekee nucleotide kotahi kua tohuhia he rerekee nga kaihihi (kare he taraiwa taraiwa). Na reira, ko te whakawhirinaki anake ki te maha o nga microsatellites kua kitea i roto i te puku kaore e ranea; Ka taea e te momo rerekee (kua tautuhia ma roto i nga korero rerekee motuhake) te whakapai ake i te mahi matapae o tenei tohu koiora. I tua atu, he iti noa te waahanga o nga turoro mate pukupuku e uru ana ki nga pukupuku MSI-H, e tohu ana i te hiahia o naianei mo nga tohu koiora nui ake. Na reira, ko te tautuhi i etahi atu tohu koiora whai hua hei matapae i te whaihua me te arahi i te whakahaeretanga o nga turoro he waahi rangahau nui.

Rangahau tohu koiora i runga i te whakahaere

I te mea ko te tikanga o te mahi a te ICI ko te whakahuri i te whakakorenga o nga pūtau mate pukupuku, kaua ki te aro tika ki nga huarahi o roto o nga pūtau puku, me aro atu nga rangahau ki te tātari nahanaha i te taiao tipu puku me te taunekeneke i waenga i nga pūtau puku me nga pūtau aukati, tera pea ka awhina ki te whakamarama i nga take e pa ana ki te urupare ICI. He maha nga roopu rangahau i rangahau i nga ahuatanga o te puku, i nga ahuatanga aukati ranei o nga momo kiko motuhake, penei i te tumo me nga ahuatanga rerekee o te ira aukati, te ngoikoretanga o te whakaaturanga antigen tumo, te pokapu aukati multicellular ranei, nga whakahiato (pēnei i nga hanganga lymphoid tuatoru), ka taea te matapae i nga whakautu ki te rongoa mate.

I whakamahia e nga Kairangahau te NGS ki te raupapa i te puku me te exome aukati me te transcriptome o nga kopa turoro i mua i muri i muri i te maimoatanga ICI, me te whakahaere i te tātari atahanga mokowā. Ma te whakamahi i nga tauira whakauru maha, kua honoa me nga tikanga penei i te raupapa-a-ira kotahi me te whakaahua mokowhiti, he tauira omics maha ranei, kua pai ake te kaha o te matapae o nga hua maimoatanga ICI. I tua atu, ko te tikanga matawhānui mo te arotake i nga tohu aukati mate pukupuku me nga ahuatanga o te puku o roto kua kaha ake te kaha matapae. Hei tauira, he pai ake i te taurangi tātari kotahi te tikanga whakaraupapa whanui i te wa kotahi. Ko enei hua e whakaatu ana i te hiahia ki te whakataurite i te whaihuatanga o te ICI i roto i nga tikanga matawhānui, tae atu ki te whakauru i nga hua arotakenga o te kaha aukati a te kaihautu, nga ahuatanga puku o roto, me nga waahanga mate pukupuku ki roto i nga turoro takitahi kia pai ake ai te matapae ko wai nga turoro ka whakautu ki te immunotherapy.

I runga i te uaua o te whakauru i te puku me nga mea manaaki i roto i te rangahau biomarker, me te hiahia pea mo te whakauru roa o nga ahuatanga microenvironment aukati, kua timata te tangata ki te torotoro i nga tohu koiora ma te whakamahi i te tauira rorohiko me te ako miihini. I tenei wa, kua puta etahi whakatutukitanga rangahau hou i roto i tenei mara, e tohu ana mo te heke mai o te oncology whaiaro i awhinahia e te ako miihini.

Ko nga wero e pa ana ki nga tohu koiora i runga i te kiko

Te herenga o nga tikanga tātari. He pai te mahi a etahi tohu koiora whai kiko ki etahi momo pukupuku, engari ehara i te mea i etahi atu momo pukupuku. Ahakoa he kaha ake te matapae i te TMB me etahi atu, kaore e taea te whakamahi mo te taatai ​​​​o nga pukupuku katoa. I roto i te rangahau e aro ana ki nga turoro NSCLC, i kitea nga ahuatanga rerekee ira he nui ake te tohu mo te kaha o te ICI atu i te TMB teitei (≥ 10), engari neke atu i te haurua o nga turoro kaore i taea te kite i nga ahuatanga rerekee ira.

Tumor heterogeneity. Ko te tikanga biomarker e ahu mai ana i te kikokiko he tauira noa i te waahi puku kotahi, ko te tikanga kaore pea te arotakenga o nga waahanga pukupuku motuhake e whakaatu tika i te whakaaturanga o nga pukupuku katoa i roto i te manawanui. Hei tauira, kua kitea e nga rangahau he rerekee i roto i te whakapuakitanga PD-L1 i waenga i nga puku, me nga take rite ki etahi atu tohu kiko.

Na te uaua o nga punaha koiora, he maha nga tohu koiora o mua i whakamahia i mua ake nei kua ngawari ake. I tua atu, ko nga pūtau kei roto i te taiao moroiti puku (TME) he waea pūkoro, na reira kaore pea nga taunekeneke e whakaatuhia ana i roto i te tātari mokowā e whakaatu ana i nga taunekeneke pono i waenga i nga pūtau puku me nga pūtau aukati. Ahakoa ka taea e nga tohu koiora te tohu i te taiao puku katoa i te waa motuhake, ka taea tonu enei whaainga te akiaki me te huri haere i roto i te waa, e tohu ana kaore pea te whakaahua kotahi i te wa e whakaatu pai ana i nga huringa hihiri.

Te rereketanga o te manawanui. Ahakoa ka kitea nga huringa ira ira e pa ana ki te parenga ICI, ka whai hua tonu etahi o nga turoro e mau ana i nga tohu koiora tuuturu, tera pea na te rerekee o te ngota ngota me/ranei i roto i te puku me nga waahi pukupuku rereke. Hei tauira, ko te ngoikoretanga o te β 2-microglobulin (B2M) ka tohu pea i te aukati tarukino hou, kua riro mai ranei, engari na te rerekee o te ngoikoretanga o te B2M i waenga i nga tangata takitahi me roto i nga pukupuku, me te taunekeneke o nga tikanga whakakapinga whakamohiotanga aukati i roto i enei turoro, kaore pea te ngoikore o te B2M e kaha ki te matapae i te aukati tarukino takitahi. Na reira, ahakoa te ahua o te ngoikore o te B2M, ka whai hua tonu nga turoro mai i te rongoa ICI.

Ko nga tohu koiora roa a te whakahaere
Ko te whakaaturanga o nga tohu koiora ka huri pea i te waa me te paanga o te maimoatanga. Ka warewarehia enei huringa, karekau pea nga huringa o te TME puku me nga taumata urupare mate a te kaihautu. He maha nga rangahau kua whakaatuhia ko te whiwhi tauira i mua me te wa o te maimoatanga ka taea te tautuhi tika i nga huringa e pa ana ki te maimoatanga ICI. E whakaatu ana tenei i te hiranga o te aromatawai biomarker hihiri.

Ko nga tohu koiora toto
Ko te painga o te tātari toto ko tona kaha ki te arotake koiora i nga mate pukupuku takitahi katoa, e whakaatu ana i nga panui toharite kaua i nga panui waahi motuhake, e tino pai ana mo te arotake i nga huringa hihiri e pa ana ki te maimoatanga. He maha nga hua rangahau i whakaatu ko te whakamahi i te DNA tumo huri noa (ctDNA) me te huri haere i nga pūtau puku (CTC) ki te arotake i te iti o te toenga mate (MRD) ka taea te arahi i nga whakatau maimoatanga, engari he iti nga korero mo enei whakamatautau mo te matapae mena ka whai hua nga turoro mai i nga rongoa rongoa penei i te ICI. No reira, me whakakotahi te whakamatautau ctDNA me etahi atu tikanga hei ine i te whakahoahoa parepare, i te kaha aukati ranei. I roto i tenei whakaaro, kua puta te ahunga whakamua i roto i te immunophenotyping o nga pūtau mononuclear toto peripheral (PBMCs) me te tātari proteomic o nga vesicles extracellular me te plasma. Hei tauira, ko nga momo iti o nga pūtau mate mate (pērā i ngā pūtau CD8+T), te whakaputanga teitei o ngā rāpoi ngota arowhai ārai mate (pērā i te PD1 i runga i ngā pūtau CD8+T peripheral), me ngā taumata teitei o ngā momo pūmua i roto i te plasma (pērā i te CXCL8, CXCL10, IL-6, IL-10, PRAP1, me te VEGFA tāpiringa) ka mahi hei taapiri koiora whai hua. Ko te painga o enei tikanga hou ka taea e ratou te arotake i nga huringa i roto i te puku (he rite ki nga huringa i kitea e te ctDNA) me te whakaatu hoki i nga huringa o te punaha mate o te manawanui.

Radiomics
Ka taea e nga ahuatanga matapae o nga raraunga atahanga te wikitoria i nga herenga o te tauira tohu koiora kiko me te koiora, ka taea te tirotiro i te puku katoa me etahi atu waahi metastatic i nga wa katoa. Na reira, ka waiho pea hei waahanga nui o nga tohu koiora hihiri kore-invasive a meake nei. Ka taea e nga radiomics Delta te tatau ine nga huringa o nga ahuatanga pukupuku maha (penei i te rahi o te puku) i nga waa rereke, penei i mua me muri i te maimoatanga ICI, i te wa e rongoa ana, me te whai i muri mai. Kaore e taea e nga radiomics Delta anake te matapae i te tuatahi, i te kore whakautu ranei mo te maimoatanga wawe, engari ka tautuhi ano hoki i te aukati i te ICI i roto i te waa-a-waa me te aro turuki i te hokinga mai i muri i te murunga. Ko te tauira atahanga i whakawhanakehia ma te hangarau ako miihini he pai ake i te paerewa RECIST tuku iho mo te matapae i te urupare maimoatanga me nga mahi kino. Ko nga rangahau o naianei e tohu ana ko enei tauira reo irirangi he waahi kei raro i te pihi (AUC) tae atu ki te 0.8 ki te 0.92 ki te matapae i te urupare whakaora mate.

Ko tetahi atu painga o te reo irirangi ko tona kaha ki te tautuhi tika i te ahunga whakamua pseudo. Ko te tauira reo irirangi i hangaia ma te ako miihini ka taea te wehewehe i waenga i te pono me te haere teka ma te ine ano i nga raraunga CT, PET ranei mo ia puku, tae atu ki nga ahuatanga penei i te ahua, te kaha, me te kakano, me te AUC o 0.79. Ka whakamahia pea enei tauira reo irirangi i nga ra kei mua ki te karo i te whakamutua o te maimoatanga na te pohehe o te haeretanga o te mate.

microbiota intestinal
Ko nga tohu koiora o te microbiota gut e tika ana ki te matapae i te urupare rongoa o te ICI. He maha nga rangahau i whakaatu ko tetahi microbiota gut motuhake e hono tata ana ki te urupare o nga momo mate pukupuku ki te maimoatanga ICI. Hei tauira, i roto i nga turoro me te melanoma me te mate pukupuku ate, ko te nui o te huakita Ruminococcaceae e hono ana ki te urupare immunotherapy PD-1. Ko te whakarangatira Akkermansia muciniphila he mea noa ki nga turoro he mate pukupuku ate, mate pukupuku pūkahukahu, mate pukupuku renal cell ranei, e whakautu pai ana ki te maimoatanga ICI.

I tua atu, ka taea e te tauira ako miihini hou te noho motuhake mai i nga momo pukupuku me te hono i nga puninga huakita whekau motuhake me te urupare rongoa o te immunotherapy. Kua kitea ano e etahi atu rangahau te mahi motuhake a nga roopu kitakita takitahi ki te whakahaere i te punaha raupatu o te kaihautu, me te tirotiro ano me pehea te aukati, te whakatairanga ranei i te mawhiti mate o nga pūtau mate pukupuku.

Neoadjuvant therapy
Ka taea e te arotake hihiri o te koiora puku te arahi i nga rautaki maimoatanga haumanu ka whai ake. Ka taea e te whakamatautau rongoa neoadjuvant te arotake i te hua rongoa ma te murunga pathological i roto i nga tauira pokanga. I roto i te maimoatanga o te melanoma, ko te urupare pathological tuatahi (MPR) e hono ana ki te recurrence free reanga ora. I roto i te whakamatautau PRADO, ka whakatauhia e nga kairangahau nga tikanga wawaotanga haumanu e whai ake nei, penei i te pokanga me/ranei te rongoa awhina, i runga i nga raraunga murunga pathological motuhake o te manawanui.

I roto i nga momo mate pukupuku, he maha tonu nga whiringa rongoa taapiri hou kaore ano kia whakataurite mahunga ki te upoko. Na reira, ko te whiriwhiri i waenga i te monotherapy immunotherapy me te rongoa whakakotahitanga ka whakatauhia e te taote me te manawanui. I tenei wa, kua whakawhanakehia e nga kairangahau tetahi ahuatanga interferon gamma (IFN gamma) kei roto i nga ira 10 hei tohu koiora mo te tohu i te murunga pathological i roto i te melanoma i muri i te maimoatanga neoadjuvant. I whakauruhia ano e ratou enei waahanga ki roto i te algorithm hei whiriwhiri i nga turoro he kaha, he ngoikore ranei nga whakautu ki te rongoa neoadjuvant. I roto i te rangahau whai muri i huaina ko DONIMI, i whakamahia e nga kairangahau tenei kaute, me te taapiri atu ki te tātaritanga uaua, ehara i te mea ki te matapae i te urupare maimoatanga, engari ano hoki ki te whakatau ko tehea waahanga III nga turoro melanoma e hiahia ana ki te taapiri o te histone deacetylase inhibitors (HDACi) hei whakarei ake i te urupare ki te maimoatanga ICI neoadjuvant.

Ko te tauira Tumor i ahu mai i nga turoro
Ko nga tauira puku in vitro te kaha ki te matapae i nga whakautu motuhake a te manawanui. Kaore i rite ki te papaaho in vitro e whakamahia ana mo te tātari hihinga urupare mo nga mate pukupuku hematologic, he nui ake nga wero e pa ana ki nga pukupuku totoka na o raatau hanganga moroiti puku me nga taunekeneke aukati mate pukupuku. Kare e taea e te ahurea puku puku ngawari te whakahoki i enei ahuatanga uaua. I tenei keehi, ko te puku penei i nga whekau, i nga maramara okana ranei i ahu mai i nga turoro ka taea te utu mo enei herenga hanganga, na te mea ka taea e ratou te pupuri i te hanganga pūtau puku taketake me te whakataurite i nga taunekeneke me nga pūtau aukati lymphoid me te myeloid ki te arotake i nga whakautu a te ICI i runga i te manawanui, na reira ka pai ake te whakaputa i nga ahuatanga koiora i roto i te taiao e toru-ahu.

He maha nga rangahau hou i Haina me te United States kua tango i tenei tauira tino pono hou e toru-ahu in vitro puku. Ko nga hua e whakaatu ana ka taea e enei tauira te matapae i te urupare o te mate pukupuku o te huhu, te mate pukupuku o te koroni, te mate pukupuku o te uma, te melanoma me etahi atu pukupuku ki te ICI. Ko tenei ka whakatakoto i te turanga mo te manatoko me te whakataurite i nga mahi matapae o enei tauira.